Eine Typhusepidemie in Hermeskeil, die von September 1868 bis April 1869 dauerte, machte deutlich, dass Verbesserungen in der örtlichen Krankenpflege dringend notwendig waren. Dem katholischen Ortspfarrer Johann Blum gelang es 1869, Schwestern der 1863 von Mutter Rosa Flesch in Waldbreitbach gegründeten Gemeinschaft der Franziskanerinnen der Allerseligsten Jungfrau Maria von den Engeln zur ambulanten Krankenpflege nach Hermeskeil zu holen. Zunächst als Mieter beim Lehrer Collet in Hermeskeil konnte das Haus 1879 mit großzügiger Hilfe käuflich erworben werden. Ein Umbau 1880 schuf die Basis für das heutige St. Josef-Krankenhaus Hermeskeil.

Ständige Ausbrüche von Typhus führten 1919 zum Bau des Seuchenhauses. In Folge einer erneuten Typhusepidemie im Sommer 1925 in Hermeskeil wurde die Zahl der Schwestern deutlich erhöht und der Bau eines großen Erweiterungsbaues begonnen, der im April 1929 seiner Bestimmung übergeben werden konnte. Der Kriegsbeginn 1939 brachte viele Veränderungen und Erschwernisse. Wie bereits während des 1. Weltkrieges war das Haus zeitweise Militärlazarett. Auch viele Häftlinge aus dem benachbarten KZ-Sonderlager Hinzert wurden hier medizinisch versorgt. Die Schwestern vollbringen unvorstellbare Leistungen zum Wohle gerade dieser Patienten.

Veränderte medizinische Anforderungen führten in den 1960er Jahren zur Planung und zum Neubau des Krankenhauses, das im Februar 1971 eingeweiht werden konnte. Seitdem wird auf den Fortschritt in Medizin und Pflege mit Erweiterungen, Um- und Neubauten zur Verbesserung der Patientenversorgung reagiert.

So wurde im Januar 2018 die Tagesklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie am St. Josef-Krankenhaus eröffent. Die Abteilung wurde vergrößert und bezog im Frühjahr 2021 renovierte Räumlichkeiten im Obergeschoss des Krankenhausgebäudes und bietet heute Tagesplätze für 40 Patientinnen und Patienten mit einem breit gefächerten therapeutischen Angebot. 

Mit dem Gesundheitszentrum "MVZ Hochwald" am St. Josef-Krankenhaus Hermeskeil wurde im Oktober 2020 das Angebot ambulanter Praxis-Leistungen erweitert und damit der Grundstein für die Optimierung von stationärer und ambulanter Patientenversorgung gelegt.

Seit Oktober 2024 ist das St. Josef-Krankenhaus ein Teil des Gesundheitszentrums Marienhaus Campus Hermeskeil, das verschiedene medizinische Einrichtungen unter einem Dach vereint.